FDA ogłosiła zatwierdzenie terapii złożonej z talazoparybu i enzalutamidu do stosowania u pacjentów z przerzutowym opornym na kastracje rakiem gruczołu krokowego (mCRPC) z mutacją w genach naprawy rekombinacji homologicznej (HRR).
Zatwierdzenie przez FDA opiera się na wynikach badania 3. fazy TALAPRO-2 pokazanych podczas Kongresu ASCO 20231 i opublikowanymi jednocześnie w The Lancet2. Połączenie talazoparybu i aktualnego standardu leczenia enzalutamidem wykazało statystycznie istotną i klinicznie znaczącą poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC), u których występuje mutacją w genach naprawy rekombinacji homologicznej (HRR).
Zatwierdzenie przez FDA kombinacji talazoparybu i enzalutamidu opiera się na wynikach kluczowego badania TALAPRO-2, które wykazało statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu wśród guzów z mutacją genu HRR u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację. Stanowi opcję leczenia, która zasługuje na ekscytację i uwagę – powiedział Neeraj Agarwal, FASCO, profesor i przewodniczący Katedry Badań nad Rakiem w Huntsman Cancer Institute, University of Utah i globalny główny badacz TALAPRO-2.
Talazoparyb plus enzalutamid – skuteczność i bezpieczeństwo
W badaniu TALAPRO-2 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy radiologicznego PFS (rPFS) z 55% zmniejszeniem ryzyka progresji zgonu u pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego (n = 200), mimo że mediana rPFS nie została osiągnięta (NR) w grupie otrzymującej talazoparyb ramieniu (95% CI, 21,9-NR) w porównaniu z 13,8 miesiąca (95% CI, 11,0-16,7) w ramieniu placebo (HR, 0,45; 95% CI, 0,33-0,61, p < 0,0001 ) . Co więcej, skojarzenie skutkowało zmniejszeniem o 37% ryzyka rPFS w ramieniu skojarzonym w porównaniu z ramieniem placebo i enzalutamidem (HR 0,63; 95% CI 0,51–0,78; p < 0,0001).
Wyniki te przełożyły się na poprawę czasu do chemioterapii cytotoksycznej po 38 zdarzeniach w ramieniu skojarzonym w porównaniu z 65 zdarzeniami w ramieniu placebo (HR, 0,46; 95% CI, 0,31-0,79, p = 0,0001) i medianą PFS2 wynoszącą 36,4 miesiąca ( 95 CI , 364,4-NR) i 28,1 miesiąca (95% CI, 24,5-NR), odpowiednio (HR, 0,57; 95% CI, 0,39-0,85, p = 0,0045).
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszący 67,1% zaobserwowano w ramieniu leczenia skojarzonego, przy czym 38,4% tych odpowiedzi stanowiły odpowiedzi całkowite, a wskaźnik stabilnej choroby wyniósł 26%, podczas gdy u 5,6% pozostałych pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego choroba postępowała . Dla porównania, ORR wyniósł 40% w grupie placebo, przy czym 18,5% tych odpowiedzi było całkowitych, 32,3% miało stabilną chorobę, a 20% postępującą.
Nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania schematu skojarzonego, ale pojawiające się działania niepożądane (AE) stopnia 3-4 zaobserwowano u 66,2% pacjentów stosujących terapię skojarzoną w porównaniu z 37,2% pacjentów otrzymujących placebo i enzalutamid. Przerwanie podawania talazoparybu z powodu zdarzenia niepożądanego zaobserwowano u 67,2% pacjentów w porównaniu z 19,6% pacjentów w ramieniu placebo, a nieco ponad połowa pacjentów (55,6%) w ramieniu leczenia skojarzonego musiała zmniejszyć dawkę talazoparybu.
Mimo to częstość przerwania leczenia była niska w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i wynosiła 10,1% w porównaniu z 7% w grupie otrzymującej placebo, a AE będące następstwem dodania talazoparybu pozostawały niskie i nie zgłoszono przypadków zespołu mielodysplastycznego ani ostrej białaczki szpikowej.
Raka prostaty oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC) rokowania
CRPC z przerzutami to postać raka prostaty, która rozprzestrzeniła się poza gruczoł krokowy i postępuje pomimo leczenia medycznego lub chirurgicznego w celu obniżenia poziomu testosteronu. Około 10-20% pacjentów z rakiem prostaty rozwija mCRPC w ciągu 5-7 lat od postawienia diagnozy, mutacje genu HRR znajdują się w około 25% nowotworów u mężczyzn z mCRPC i są związane z agresywną chorobą i złym rokowaniem.
Mimo postępu w leczeniu raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami, choroba może postępować szybko, a wielu pacjentów może otrzymać tylko jedną linię leczenia. Dlatego potrzebne są nowe opcje leczenia pierwszego rzutu, aby zmniejszyć ryzyko progresji choroby lub zgonu. W przypadku pacjentów z mCRPC ze zmianami genetycznymi HRR wyniki są jeszcze gorsze – dodał Neeraj Agarwal
Terapia złożona, ma szanse stać się nowym standardem opieki dla chorych z mCRPC z mutacją w genach HRR. Polskim wątkiem w tej terapii jest udział w badaniu TALAPRO-2 prof. Cezarego Szczylika z Europejskiego Centrum Zdrowia Otwock jako jednego z badaczy.
Jako światowy standard opieki, enzalutamid wykazał skuteczność w trzech typach raka prostaty, a dodanie talazoparybu wykazało znaczną poprawę w opóźnianiu lub zapobieganiu przeżycia wolnego od progresji radiologicznej lub śmierci u pacjentów z tym typem zaawansowanego raka prostaty. Dzięki dzisiejszemu zatwierdzeniu przez FDA terapii złożonej jesteśmy dumni, że możemy zaoferować pacjentom to potencjalnie zmieniające praktykę leczenie i zwiększyć ich możliwości leczenia tej agresywnej choroby — powiedziała Angela Hwang, dyrektor handlowy, prezes Global Biopharmaceuticals Business w firmie Pfizer.
Wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) dla kombinacji talazoparyb/enzalutamid został przyjęty do przeglądu przez Europejską Agencję Leków (EMA).
1. Fizazi K, Azad A, Matsubara N i in. TALAPRO-2: Badanie III fazy talazoparybu (TALA) + enzalutamidu (ENZA) w porównaniu z placebo (PBO) + ENZA jako leczenia pierwszego rzutu (1 l) u pacjentów (pacjentów) z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC) z rekombinacją homologiczną naprawy (HRR) zmian genów. J Clin Oncol. 2023;5004 (suplement 16). doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5004
2. Agarwal N, Azad A, Carles J i in. Talazoparyb plus enzalutamid u mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego pierwszego rzutu z przerzutami (TALAPRO-2): randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy 3. Lancet. 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)01055-3
